El pistoler El Topo i el seu fill cavalguen pel desert, fins que arriben a un poble on els seus habitants han sigut assassinats. Els bandits són a prop, torturant als últims supervivents. El Topo salva a una dona, Mara, que li ordena la missió de trobar i matar als quatre mestres pistolers del desert. Deixant al seu fill amb un grup de monjos, El Topo i Mara assoleixen la missió, acompanyats d'una misteriosa dona de negre. La dona deixa El Topo en el desert, el qual es trobat per un grup de gent deforme i el porten dins una caverna. Anys després, El Topo desperta i, amb l'ajuda d'una dona nana, marxa cap a una ciutat propera, on promet la construcció d'un túnel que lliberarà als deformes de la seva caverna. El poble té una estranya religió, liderada pel fill del Topo, ja gran. La finalització del túnel portarà a El Topo, la gent del poble i els deformes a un final tràgic.